Sindrome di Marfan

La Sindrome di Marfan (SM) è la più nota delle malattie del tessuto connettivo ed è stata descritta per la prima volta nel 1896 da Antoine-Bernard-Jean Marfan. Questa patologia, la cui incidenza è di 1:10.000, è provocata da una mutazione del gene FBN1 (cromosoma 15 – 15q21.1) che codifica per la proteina profibrillina 1, la quale prende parte alla costituzione dei tessuti elastici ed è quindi in parte responsabile delle loro capacità elastiche. La fibrillina-1, che deriva dalla profibrillina-1, è infatti una glicoproteina extracellulare essenziale per la normale fibrinogenesi ed è il principale componente delle microfibrille che, insieme all’elastina, formano le fibre elastiche che si trovano in numerosi tessuti dell’organismo. 

Le mutazioni del gene FBN1 aumentano la suscettibilittà della fibrillina-1 alla proteolisi aumentando la frammentazione e la disorganizzazione delle microfibrille (esempio tipico si ha nella tonaca media dell’aorta di questi pazienti, in cui si rileva la classica degenerazione mediale). L’alterazione della fibrillina interferirebbe inoltre con le vie di segnalazione tra le varie cellule. La penetranza della mutazione è alta e l’espressione fenotipica variabile: ad oggi sono note più di 500 mutazioni del gene FBN-1. Nel 75% dei casi la mutazione è ereditata da un genitore (eredità autosomica dominante classica), nel 25% dei casi la mutazione è insorta de novo.

MANIFESTAZIONI OCULARI: Questi pazienti presentano comunemente difetti refrattivi quali miopia e astigmatismo, ma solo l’ectopia lentis (dislocazione del cristallino) è un criterio maggiore per la diagnosi. I pazienti con SM hanno rischio elevato di sviluppare glaucoma, cataratta precoce o di subire un distacco della retina.

ECTASIA DURALE: è il secondo più frequente criterio maggiore per la diagnosi. La dura madre di questi pazienti, infatti, tende a dilatarsi a livello lombosacrale perchè ha una minore resistenza nei confronti delle pulsazioni del liquor cefalorachidiano e della forza di gravità. Tale fenomeno è visibile alla Risonanza Magnetica come un ampliamento del canale spinale e la dilatazione del sacco durale puà avere effetto erosivo sulle strutture ossee circostanti o provocare intappolamento dei nervi (con conseguente sintomatologia dolorosa). Si tratta di un fenomeno età-dipendente e solitamente asintomatico. (Per saperne di più: 
http://www.marfanclinic.it/areapubblica/aree/infopagine/scheda.asp?categoriaa=1&catb=Genetica&canale=52&id=863)

ARACNODATTILIA: a destra, segno del POLLICE, a sinistra segno del POLSO (immagine tratta da European Journal of Human Genetics)

MANIFESTAZIONI MUSCOLOSCHELETRICHE: Le estremità di questi pazienti sono molto lunghe e sproporzionate rispetto al torace (questi pazienti sono quindi molto alti). Lo sviluppo del torace può essere anormale, per cui il torace può avere l’aspetto di pectus excavatum oppure di pectus carinatum. E’ frequente la scoliosi, così come la protrusione dell’acetabolo e la lassità delle articolazioni. Tipicamente questi pazienti persentano dita affusolate e molto allungate rispetto al palmo della mano: si parla di aracnodattilia, che si riconosce per la positività del segno del pollice (la falange distale del pollice protrude dal bordo ulnare a pungo chiuso intorno al pollice) e del segno del polso (le falangi distali di pollice e mignolo si sovrappongono se posti a circondare il polso).

MANIFESTAZIONI CARDIOVASCOLARI: tipica la progressiva dilatazione dell’aorta (criterio maggiore per la diagnosi), in particolare a livello dei seni di Valsalva, che può provocare quindi insufficienza valvolare aortica, infarto (se viene occlusa l’emergenza delle coronarie) e, ovviamente, un elevato rischio di dissecazione e rottura del vaso. Sono frequenti anche il prolasso della mitrale e della tricuspide, oltra che l’ectasia dell’arteria polomare (criteri minori per la diagnosi). Bisogna ricordare che il rischio di dissezione aortica aumenta durante la gravidanza (probabilmente per il ruolo degli estrogeni nell’inibire la deposizione di collagene e elastina nell’aorta e per il circolo iperdinamico tipico della gestazione).

MANIFESTAZIONI CUTANEE: strie cutanee non dovute a rapide modificazioni del peso corporeo, frequenti ernie, iperlassità dei tegumenti.

MANIFESTAZIONI POLMONARI: frequente il pneumotorace spontaneo e la presenza di blebs subpleurici apicali.

SINDROME DI MARFAN - A destra, giovane con SM (tratta da http://www.summagallicana.it/Volume2/B.XIV.06.htm) - A sinistra, famiglia con SM (foto del 1931, tratta da http://www.marfansyndrome.info)

 

DIAGNOSI: La clinica della SM è molto variabile perciò talvolta può sfuggire alla diagnosi. Tuttavia, esistono dei criteri (“Ghent Criteria” – 1996), divisi in maggiori e minori, relativi a tutte le manifestazioni cliniche. Per la diagnosi, in assenza di storia familiare, sono necessari 2 criteri maggiori in due apparati diversi + 1 criterio minore in un altro apparato (o la presenza della mutazione di FBN-1 + 1 criterio maggiore in un apparato + 1 criterio minore in un altro apparato). Se è presente una storia familiare (un caso in un parente di primo grado) è sufficiente 1 solo criterio maggiore + 1 criterio minore in un altro apparato. E’ importante che la diagnosi sia precoce per permettere un corretto follow up di questi pazienti, ma bisogna ricordare che molti dei criteri di Ghent si sviluppano con il tempo, perciò non è sempre facile fare diagnosi nei pazienti pediatrici. In questi soggetti, se la storia familiare è positiva per SM ma i criteri non sono rispettati, è necessario ripetere la valutazione degli stessi periodicamente (a 5, 10 e 15 anni) fino ai 18 anni.

DIAGNOSI DIFFERENZIALE: Di solito la sindrome di Marfan è facilmente riconoscibile negli adolescenti, ma è necessario distinguerla dalla altre patologie del connettivo (per esempio la  sindrome di Ehlers–Danlos di tipo IV) e in particolare dalla Sindrome di Loeys-Dietz (ma in quest’ultima l’ectopia lentis è assente e i pazienti presentano ipertelorismo oculare e palato ogivale). Altre patologie da considerare sono l’omocistinuria, la sindrome di Stickler e la sindrome di Beals.

GESTIONE DEL PAZIENTE CON SM:  Considerando la varietà delle manifestazioni cliniche della Sindrome di Marfan, la gestione del paziente deve essere multidisciplinare. L’ectopia del cristallino può richiedere l’utilizzo di lenti correttive o la sostituzione del cristallino. I pazienti devono essere seguiti dall’oculista per rilevare precocemente la comparsa di glaucoma o un distacco di retina. Sarà invece l’ortopedico a decidere se le anomalie del torace o la scoliosi necessitano di terapia. Per quanto riguarda i problemi cardiovascolari, può essere utile la somministrazione di beta bloccanti (o di ACE inibitori) per ritardare la comparsa dell’aneurisma dell’aorta e la sua eventuale dissezione. Quando il diametro dell’aorta raggiunge i 5 cm è necessario intervenire chirurgicamente. 
I pazienti non dovrebbero sottoporsi a sport pericolosi nè a sforzi fisici intensi, ma una moderata attività fisica aerobica è senz’altro consigliata.

Per approfondire, vi segnalo queste review free:

2008 -Frydman M – The Marfan Syndrome
2007 – Dean JC – Marfan syndrome: clinical diagnosis and management
2007 – Ha HI – Imaging of Marfan Syndrome: Multisystemic Manifestations

Mentre questo è il sito dell’Associazione Italiana Sindrome di Marfan: http://www.marfan.info