Archive for the Ematologia Category

Anemia di Fanconi

Posted in Ematologia with tags , , , , on 9 dicembre 2011 by atlantemedicina
Anemia di Fanconi - Danni a carico del DNA

Anemia di Fanconi - Danni a carico del DNA

L’Anemia di Fanconi è una malattia genetica ad ereditarietà autosomica recessiva o X linked, caratterizzata da una incapacità di riparare i danni a carico del DNA con conseguente instabilità cromosomica (rotture e riarrangiamenti), in seguito all’esposizione a particolari sostanze. Tale condizione colpisce 3 bambini su un milione di nuovi nati all’anno, ed è più frequente nel sesso maschile (M:F 3:1). La frequenza dei portatori sani è stimata da 1/100 a 1/300; la genetica che ne è alla base è estremamente complessa (ad oggi sono noti 14 geni FANCA, FANCB, FANCC, BRCA2/FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ, FANCL, FANCM, FANCN, RAD51C, ma molti altri sono verosimilmente in causa e in corso di identificazione): tale variabilità genetica comporta una altrettanto vasta variabilità fenotipica.

L’Anemia di Fanconi si caratterizza principalmente per la presenza di alterazioni somatiche, suscettibilità a sviluppare tumori e insufficienza midollare progressiva. E’ quest’ultima caratteristica a rappresentare la fonte di principale morbilità e mortalità in questi soggetti, per la progressiva pancitopenia (anemia, piastrinopenia, leucopenia) che si manifesta entro la prima decade di vita, sebbene frequentemente tale fenomeno sia preceduto dall’insorgenza di una leucemia mieloide acuta o di una sindrome mielodisplastica. Questi soggetti tendono inoltre a sviluppare in epoca precoce carcinomi a cellule squamose a carico del distretto testa-collo e del tratto gastrointestinale o genitale.
Per quanto riguarda le alterazioni somatiche, presenti nel 60-75% dei pazienti, si possono rilevare alterazioni della pigmentazione cutanea (comprese le macchie caffélatte), bassa statura, anomalie del radio e del polso, alterazioni gonadiche nei maschi, microcefalia, anomalie oculari, difetti della struttura renale e cardiaca, basso peso alla nascita, ritardo di sviluppo, anomalie dell’orecchio e dell’udito alla nascita.

Il criterio diagnostico principale è rappresentato dalla fragilità cromosomica dopo esposizione ad agenti alchilanti quali il diepossibutano (DEB) o la mitomicina C: su questa caratteristica è basato il test diagnostico, che dovrebbe essere eseguito al momento della diagnosi anche sui genitori e sui fratelli del bambino affetto, insieme alla valutazione del genotipo HLA (la terapia di prima scelta in questi soggetti è infatti il trapianto di cellule staminali ematopoietiche). Qualora il test al DEB sia positivo, devono essere eseguiti test genetici per provare ad individuare la specifica mutazione in causa.

Per ulteriori info visitate il sito internet dell’Associazione Italiana per la ricerca sull’Anemia di Fanconi: http://www.airfa.it/index.php
e la pagina di Orphanet dedicata alla Fanconi: http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=84&lng=IT

Vi segnaliamo inoltre questo articolo in inglese:
2011 – Svahn J. – Fanconi anemia, learning from children

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La formula leucocitaria e lo schema di Arneth

Posted in Ematologia with tags , , , , , on 11 agosto 2010 by atlantemedicina

I leucociti (o globuli bianchi) sono tra 4.000 e 10.000 per uL di sangue, divisi in 5 sottotipi ognuno con caratteristiche e funzioni sue proprie. Le percentuali di tali tipi di leucociti costituiscono la cosiddetta “formula leucocitaria“, che fa ormai parte integrante dell’esame emocromocitometrico. In un soggetto adulto la formula leucocitaria è così composta:

granulociti neutrofili (50-70% – cellule grandi, con nucleo neutrofilo e polilobato)
granulociti basofili (0-1% – presentano un nucleo largo, e granuli grandi e basofili, che possono sovrapporsi al nucleo)
granulociti eosinofili (1-4% – hanno un nucleo a forma di bisaccia e granuli acidofili/eosinofili)
linfociti (20-40% – sono cellule molto piccole, il cui nucleo occupa quasi tutto il citosol)
monociti (6-8% – cellule grandi, con contorno polimorfo)

I neutrofili, cellule fondamentali per la risposta immunitaria, presentano un nucleo polilobato: il numero di lobi del nucleo rispecchia l’età del neutrofilo, e la rappresentazione grafica di questo aspetto viene detta schema di Arneth.

Schema di Arneth

Schema di Arneth (nostro repertorio)

Nello schema di Arneth sull’asse delle ascisse viene posto il numero di lobi del nucleo del neutrofilo, mentre sulle ordinate il numero di neutrofili del campione esaminato. Lo spostamento della curva a sinistra sta a significare una produzione massiva di nuovi leucociti da parte del midollo osseo (per esempio in corso di infezione oppure in corso di leucemia), mentre lo spostamento a destra può essere segno di anemia perniciosa, carenza di acido folico, uremia, o leucemia mieloide. Normalmente il 5% dei neutrofili ha un solo lobo, il 35% ne ha 2, il 41% ne ha 3, il 17% ne ha 4 e il 2% ne ha 5 o più di 5.

Globuli bianchi alla citofluorimetria

Globuli bianchi alla citofluorimetria (nostro repertorio)

La formula leucocitaria viene oggi calcolata con metodi automatici. Con la citometria basata sulla rifrazione della luce, dopo aver emolizzato i globuli rossi è possibile mettere in evidenza i diversi volumi cellulari e, dopo adeguata colorazione, anche la presenza dell’enzima perossidasi, differenziando le 5 popolazioni leucocitarie anche su questa base. Si possono pertanto produrre altri grafici: nell’esempio in figura nello schema A si pone sulle ascìsse l’attività perossidasica, mentre sulle ordinate il volume cellulare. Nello schema B si esegue una valutazione della superficie delle cellule, dopo lisi delle stesse (ovvero si valuta la superficie del nucleo). I basofili non vengono lisati, pertanto rimangono nella parte alta dello schema, per dimensioni e assenza di lobulazioni sulla propria superficie. Talora il referto del laboratorio segnala la presenza di LUC: si tratta delle cosiddette “large unstained cells“, che sono cellule grandi, che non hanno la perosssidasi e che rappresentano linfociti giovani, plasmacellule, istiociti e blasti. Le LUC devono essere meno del 4%.

Malattia di von Willebrand

Posted in Ematologia with tags , , on 26 febbraio 2009 by atlantemedicina

Descritta da Erik von Willebrand nel 1926 e denominata da questi pseudoemofilia, è la più frequente coagulopatia ereditaria (colpisce circa 8 persone su 1000).

La malattia di von Willebrand (vWD) è caratterizzata da sanguinamenti a livello delle mucose dovuti ad una riduzione della quantità o della attività del fattore di von Willebrand (vWF): tale fattore è una proteina codificata da un gene localizzato sul cromosoma 12 e gioca un ruolo fondamentale nella coagulazione del sangue.

Piastrine

Piastrine

Si tratta di una proteina multimerica, prodotta dalle cellule endoteliali e dai megacariociti, che media l’adesione delle piastrine all’endotelio laddove danneggiato, permettendo quindi la formazione del trombo piastrinico. Il fattore di vW si comporta da ponte, legando da un lato il recettore glicoproteico piastrinico Ib e il complesso IIb/IIIa e dall’altro il collagene sottoendoteliali. La normale adesione piastrinica dipende dai multimeri più grandi di vWF. Se c’è una riduzione dei multimeri grandi, più funzionali, il paziente potrebbe avere sanguinamenti nonostante un dosaggio ottimale del fattore.
Il vWF lega inoltre il fattore VIII circolante (il responsabile, quando deficitario, dell’emofilia A), proteggendolo e aumentandone l’emivita.

La malattia di von Willebrand è molto eterogenea e ne sono state già descritte più di 20 varianti (teoricamente potrebbero essercene molte di più, considerando che ogni monomero del vWF è costituito da oltre 2000 aminoacidi). A seconda del tipo di mutazione le conseguenze possono essere molto diverse: ciò spiega perché si possa passare da casi di emorragie severe a quadri completamente asintomatici. La gravità della malattia dipende insomma dalla quantità e qualità del fattore von Willebrand ( e del fattore VIII).  Attualmente la vWD è classificata in 3 tipi principali.

TIPO 1) E’ il più frequente (75-80% dei pazienti, trasmissione autosomica dominante) ed è caratterizzato da una riduzione della quantità di un fattore di vW strutturalmente normale. Generalmente vi è anche una lieve riduzione dei livelli del fattore VIII.
TIPO 2 – A) 10-15% casi. In questo caso il fattore è ridotto perchè la sua struttura è anomala, rendendolo più suscettibile alla proteolisi.
TIPO 2 – B) 5% dei casi. Caratterizzato da una anomalia a livello del sito di legame per il recettore piastrinico IB per cui il fattore di vW si lega spontaneamente alle piastrine provocando aggregati inutili, che vengono prontamente rimossi (provocando riduzione del fattore di vW e trombocitopenia).
TIPO 2 – M) E’ raro ed è dovuto a una mutazione del sito di legame al recettore IB, ma in un’altra sede rispetto al tipo 2B.
TIPO 2 – N) E’ raro (trasmissione autosomica recessiva) e caratterizzato da una mutazione a livello dell’estremità amino-terminale del monomero maturo di vWF: tale mutazione provoca una ridotta affinità nei confronti del fattore VIII, la cui emivita è di conseguenza ridotta. Questa variante può quindi essere confusa con l’emofilia A, anche perchè i sintomi sono gli stessi, derivando da una riduzione del fattore VIII (emartri e sanguinamenti nei tessuti molli).
TIPO 3) E’ una forma rara (trasmissione autosomica recessiva) e grave, caratterizzata da una ridottissima sintesi di vWF da parte delle cellule endoteliali.
PSEUDO vWD) In questo caso è alterato il  recettore piastrinico Ib, che presenta maggiore affinità per il vWF. Si tratta di un quadro simile al tipo 2B.

DIAGNOSI: Il sospetto si basa sul ricorrente e/o abbondante sanguinamento delle mucose (epistassi, menorragia, sanguinamenti gastrointestinali) specie in occasione di interventi chirurgici. Coloro che hanno livelli di vWF marcatamente ridotti o qualitativamente alterati, hanno sintomi precoci (per esempio sanguinamento importante dopo estrazione dentale in età infantile). In caso di emarto o sanguinamenti dei tessuti molli è necessario pensare al tipo 3.
Nella malattia di vW sono alterati il tempo di sanguinamento e l’aPTT. Bisogna ovviamente anche dosare il fattore VIII, il fattore di vW e valutare la sua attività. In alcuni laboratori è possibile eseguire la ricerca genetica per il tipo 2 e 3. Non è ancora noto il difetto genetico nel tipo 1.
Bisogna ricordare che i livelli di VWF sono variabili (possono aumentare per gravidanza, stimolazione adrenergica, terapia estrogenica sostitutiva, processi infiammatori…).  Tra l’altro i soggetti di gruppo O hanno livelli di VWF che sono circa il 25% più bassi rispetto a quelli dei soggetti con altri gruppi sanguigni.

TERAPIA:La maggior parte dei pazienti con moderata sintomatologia (tipo 1 e 2) possono essere trattati con la Desmopressina, che provoca un rilascio di fattore di vW e VIII dai depositi. Il suo effetto dura da 6 a 22 ore, ma è utile fare un trial sui soggetti per verificare l’effetto del farmaco sulle piastrine (può infatti provocare trombocitopenia nel tipo 2) e sull’equilibrio elettrolitico (rischio di iponatriemia, specie se il paziente assume glucocorticoidi). E’ necessario somministrarla a distanza di 8-12 ore per le prime 3 dosi e poi a distanza di 48 ore.
Nei casi più gravi o quando è necessaria una profilassi (prima o dopo un intervento chirurgico o un trauma), si può ricorrere ai concentrati di fattore von Willebrand/fattore VIII
Altri farmaci di valido ausilio sono rappresentati dagli antifibrinolitici (per esempio acido tranexamico o epsilon-aminocaproico) specie dopo estrazioni dentarie o emorragie superficiali.

Per approfondire:
2001 –  Keeney – The molecular biology of Von Willebrand disease
2003 – Rick – Congenital Bleeding Disorders
2003 – Sadler – Von Willebrand disease type 1: a diagnosis in search of a disease
2003 – Castaman – Von Willebrand’s disease in the year 2003: towards the complete identification of gene defects for correct diagnosis and treatment

Per approfondire le nozioni in merito agli esami di laboratorio relativi alla coagulazione:
http://sentieridellamedicina.blogspot.com/2010/02/briciole-di-medicina-12-puntata.html