La Malattia di Fabry

Si tratta di un disordine ereditario a trasmissione X-linked recessiva, descritto per la prima volta nel 1898 da Anderson e Fabry (è anche nota, infatti, come malattia di Anderson-Fabry). Il difetto genetico è una mutazione nel gene che codifica per l’enzima alfa-galattosidasi A, con conseguente accumulo di glicosfingolipidi neutri, in particolare globotriaosilceramide (Gb3), nei lisosomi di vari tessuti (in particolare nell’endotelio di grandi e piccoli vasi). La patologia non è comune, ma, fatto insolito per un disordine legato al sesso, colpisce abbastanza di frequente anche le femmine eterozigoti, in genere in forma più lieve, ma talora con grave interessamento multiorgano.

La malattia colpisce diversi tipi cellulari, tessuti ed organi. Il tipo cellulare più diffusamente colpito è l’endotelio vascolare; sono interessate anche le cellule cardiache, sia muscolari che del tessuto di conduzione, le cellule renali del mesangio e dei tubuli, le cellule nervose (neuroni delle radici dorsali, del midollo spinale e del cervello). In tutte queste cellule si riconoscono gli inclusi di Gb3. Queste inclusioni sarebbero responsabili di flogosi, fibrosi e di conseguenza danno d’organo.

Dal punto di vista clinico si distinguono:

Fase iniziale, infantile, caratterizzata da dolore neuropatico, ipo- o anidrosi, acro parestesie, alterazione della sensibilità termodolorifica, dolori addominali. I dolori, specie in concomitanza di affezioni febbrili, possono manifestarsi con gravi crisi.

Fase dell’adulto, con l’insorgenza di disturbi renali (iniziale iperfiltrazione con microalbuminuria, seguita da proteinuria franca e progressione verso l’insufficienza renale grave), cardiaci (bradi- e tachiaritmie, insufficienza ventricolare sinistra con cardiomiopatia ipertrofica), cerebrali (stroke ischemico o più raramente emorragico, infarti silenti con evoluzione verso il decadimento cognitivo).

Cornea Verticillata (fonte: www.diagnoseplatform.nl)

Cornea Verticillata (fonte: http://www.diagnoseplatform.nl)

In tutte le fasi possono associarsi disturbi cutanei (la malattia è anche nota con il nome di angiocheratoma diffuso, per la presenza di numerosi angiocheratomi, ovvero malformazioni costituite da ectasie vasali associate ad ipercheratosi superficiale) e distrofia corneale (tipico il segno della cornea verticillata, ovvero opacità corneali “ad elica”, che non compromettono la visione e che sono presenti nell’80% dei casi).

Esistono inoltre forme fruste, monosintomatiche e/o forme ad esordio tardivo con prevalente interessamento cardiaco o renale.

La diagnosi clinica non è sempre semplice; la malattia di Fabry è responsabile di un numero non indifferente di stroke criptogenetici o di IVS (insufficienza ventricolare sinistra) o IRC (insufficienza renale cronica) senza altra causa apparente. La diagnosi di laboratorio si effettua mediante il dosaggio ematico dell’enzima alfa-galattosidasi A. Il valore è sempre ridotto nei maschi emizigoti, non sempre nelle femmine eterozigoti. Il gold standard è peraltro rappresentato dalla ricerca diretta della mutazione del gene, compito, come vedremo, non sempre agevole.

La genetica della malattia di Fabry è piuttosto complessa: sono state finora descritte più di 300 mutazioni, la grande maggioranza delle quali private (cioè presenti in una famiglia soltanto). Le più frequenti sono mutazioni puntiformi, missenso o nonsenso (in grado di determinare rispettivamente l’alterazione della trascrizione genica o il suo arresto), oppure in grado di alterare il sito di splicing. Si riconoscono inoltre piccole o, più raramente, grandi delezioni. Recentemente si è cercata una possibile correlazione genotipo-fenotipo, ma i dati sono ancora scarsi. Tuttavia alcune mutazioni missenso sembrano collegate ad un fenotipo tardivo ed a un interessamento preferenziale del rene o del cuore.

E’ interessante notare l’alta frequenza di femmine affette. Tale fenomeno era stato spiegato come dovuto alla sbilanciata inattivazione del cromosoma X, con privilegio per quello contenente l’allele sano. In realtà un recente lavoro ha confutato questa ipotesi, non riscontrando una correlazione tra fenotipo clinico, sua gravità ed entità dello sbilanciamento nell’inattivazione dell’X. Resta pertanto da comprendere se esistano altri fattori in grado di modificare il fenotipo.

La terapia si basa, da qualche anno, sulla somministrazione di enzima sostitutivo (algasidasi a). Finora i risultati non sono stati brillanti, specie per l’inizio tardivo del trattamento. Si programma pertanto, anche grazie alla possibilità di screening, di anticipare il trattamento alla fase asintomatica. La terapia sintomatica e di supporto resta a tutt’oggi fondamentale.

Per approfondire l’argomento, visitate il sito della Associazione Italiana Pazienti Anderson Fabry: http://www.aipaf.org

Per sapere di più della terapia sostitutiva nella malattia di Fabry, visitate questi link:
http://www.medicinelab.net/farmaci/fabrazyme.htm
http://www.uvef.it/download/Informazione_2_2004.pdf

Advertisements

23 Risposte to “La Malattia di Fabry”

  1. mondinvisibili Says:

    10 e lode….anzi 110 e lode….
    ma si, gaudeamus igitur….
    🙂 🙂

  2. Roberto Says:

    Ciao Elisa,
    scusa se è da tanto che non intervengo sul tuo blog, ma sono in full imersion con gli esami..
    Bello, interessante e completo il tuo post!
    Studiando genetica, il fatto che una singola mutazione nucleotidica possa avere effetti così devastanti è sicuramente un fatto notevole. Considerando anche il fatto che per le cellule labili la replicazione è continua e l’errore dietro l’angolo.
    Comunque ritornando alla diagnosi, specie per quella precoce, a mio avviso il futuro ci riserva numerosi scontri etico/sociali..
    Io sinceramente, non ho le idee molto chiare a riguardo. Di sicuro so che se avessi la sindrome di Marfan a vent’anni non lo voglio sapere!!!

  3. atlantemedicina Says:

    Per la precisione, questo articolo è stato scritto da Sara, che collabora con me da qualche tempo e che si occupa di neurologia.
    I grandi sviluppi della genetica ci permetteranno di fare diagnosi precoce, ma soprattutto di trovare delle terapie per malattie una volta incurabili (oltre alla Fabry, mi vengono in mente alcuni tipi di mucopolissacaridosi e così via). Ma di certo non bisogna abusarne, altrimenti ci renderemmo la vita impossibile. E’ fondamentale una selezione, da parte dei medici, dei casi in cui i test sono realmente indicati (familiarità e/o clinica): insomma, come in tutte le cose ci vuole buonsenso.
    A presto e in bocca al lupo per gli esami!

  4. saragasp Says:

    Beh, io credo che i test genetici prenatali siano un’immensa conquista. Certo bisognerebbe sempre pensare al singolo caso: il grande dilemma etico è quali malattie rendono davvero la vita “troppo” difficile a chi ne è affetto. Non credo che questo si possa dire a priori per la malattia di Fabry…

  5. atlantemedicina Says:

    Sara ha ragione. Secondo me cmq il grande vantaggio dei test prenatali è quello di poter essere impiegati per malattie per le quali una terapia è possibile ed in grado di cambiare davvero la storia naturale della malattia, specie se intraprese da subito..questa è e sarà la vera svolta (specie nel campo delle malattie metaboliche, in cui la somministrazione degli enzimi alterati potrebbe cambiare il destino di migliaia di bambini).

  6. Roberto Says:

    Si avete perfettamente ragione, la genetica è un campo meraviglioso e di sicuro quello dove gli sviluppi, nel breve/medio termine, cambieranno l’approccio sia terapeutico che preventivo di molte malattie.
    Sara (scusa se mi permetto ma uso il nome 🙂 però a mio avviso ha centrato in pieno il mio pensiero.
    Cito quali sono le ” malattie che rendono la vita “troppo” difficile”. Ora si sa che da tempo esistono già on-line numerosi database sulle patologie ereditarie umane, uno su tutti l’ OMIM (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=omim).
    Mi chiedo se l’analisi del patrimonio genetico sia prenatale o meno, che ormai si fa in modo del tutto automatizzato, possa o meno spingere l’acceleratore su una sorta di prevenzione “forse” un pò troppo spinta,
    Non voglio essere polemico, anzi chissà mi piacerebbe anche fare il genetista un giorno..se riesco a laurearmi ovvio..ma mi domando se davvero la familiarità o la clinica possano far astenere un, chiamiamolo cosi, PRE-genitore da una eccessiva apprensione.

    Spero di essermi spiegato, in un epoca in cui la medicina è sempre più protezionistica e “legale”, mi domando quale medico in un futuro ormai non troppo remoto abbia il coraggio di rifiutare un KIT da pochi euro (sono iperbolico apposta ) …

    Comunque un grazie a tutte quelle persone, a tutti gli scienziati che hanno dedicato la loro vita allo studio di certe discipline che ci migliorano e ci miglioreranno la vita in futuro. 🙂

  7. mondinvisibili Says:

    Ciaoooo a tutti,
    Atlante cosa intendi per somministrazione di enzimi?
    Scusa la mia ignoranza; intendi forse terapia genica??

  8. atlantemedicina Says:

    Si tratta di argomenti super specialistici di cui non mi occupo, però cercherò di risponderti al meglio!
    Con terapia genica si intende l’introduzione del gene corretto nel DNA del paziente mediante vettori (virali): questo approccio è del tutto sperimentale e per ora viene effettuato solo sugli animali (che io sappia!!).
    Con la somministrazione dell’enzima si intende invece che mediante biologia molecolare si può produrre l’enzima difettoso (in pratica si inserisce il gene in batteri che possano utilizzarlo per produrre l’enzima) per poi somministrarlo al paziente.

  9. mondinvisibili Says:

    La mia ignoranza in tal campo è vasta, non ho lumi a far luce nelle tenebre, ma ciò che tu mi dici, urta con quel pò che io so.

    Ma immessi in circolo, questi enzimi, darebbero vita ad una risposta immunitaria, o addirittura ad un’ ipersensibilità di 3 tipo (credo; dipende da vari fattori), se una protina è intracellulare ed esce fuori “di casa” i leucociti ci mettono poco ad annientarla.

    Se invece si veicolano nel circolo, attraverso i liposomi, andrebbero a finire nel fegato e qui tutti fagocitati dai macrofagi, quindi addio enzimi.

    E poi come fanno gli enzimi ad entrare nelle cellule??

    Per molti composti è importantissimo il fatto di essere intracellulari o extracellulari.

    Forse sarebbe meglio continuare in privato…

  10. atlantemedicina Says:

    Tutte domande molto interessanti, ma per ignoranza non so risponderti! 😉
    Come ti dicevo, trattasi di argomento super specialistico e soprattutto SPERIMENTALE!!

  11. atlantemedicina Says:

    “Fabrazyme”..ammazza che fantasia! 🙂
    Grazie per gli utilissimi link!!

  12. mondinvisibili Says:

    grazie anche da parte mia, li ho salvati, li leggerò con calma!

  13. saragasp Says:

    Purtroppo non sono riuscita a scoprire l’esatto veicolo dell’enzima, il che mi fa pensare che non ci sia un veicolo! Gli Anticorpi si sviluppano spesso (come succede per le infusioni di fattore VIII per l’emofilia A), ma in genere non inficiano l’efficacia terapeutica.

  14. (messaggio modificato dall’admin)
    Ciao sono padre di due bambini che presto faranno il prelievo ematico per la ricerca della mutazione perchè nella famiglia materna ci sono casi di fabry. Esistono cure definitive o solo pagliative?

  15. atlantemedicina Says:

    Ciao Fabio, come avrai certamente letto nell’articolo, di recente è stata introdotta nella terapia della malattia di Fabry la somministrazione dell’enzima sostitutivo (algasidasi a), anche se non con risultati brillanti, soprattutto nei casi diagnosticati tardivamente. Al momento, quindi, non esiste una cura definitiva sicuramente efficace per questa malattia.
    Comunque potrai avere informazioni aggiornate contattando l’Associazione Italiana Pazienti Anderson Fabry (http://www.aipaf.org). In bocca al lupo.
    AM

  16. fabio p Says:

    ..ciao Atlante,dopo una visita dal dermatologo,ho scoperto di avere un angiocheratoma diffuso tra pene e scroto e anche un po’ verso dentro!! Mi disse appunto il dermatologo che a parte un intervento con laser non esiste altra terapia!! Se mai volessi decidere di sottopormi a questa operazione, sai dirmi se risolvo questa malattia della pelle? Grazie mille nell’attesa di una tua risposta!!

  17. atlantemedicina Says:

    Ciao Fabio, ma il dermatologo ti ha detto di fare accertamenti per la malattia di Fabry oppure ritiene che si tratti di una manifestazione isolata da non indagare? In ogni caso la terapia con il laser dovrebbe eliminare le lesioni, ma ovviamente l’esito dell’intervento dipende dall’estensione delle stesse. Consulta nuovamente il dermatologo per tutti i chiarimenti del caso, trattandosi di argomento molto specialistico! Ciao!

  18. il dermatologo mi ha giusto chiesto di presentargli gli esami del sangue,e dopo aver presentato l esito risultato negativo,mi ha consigliato di sottopormi a laserterapia solo se consideravo questo un problema estetico!! diciamo che è abbastanza diffuso l angiocheratoma nel mio caso nella zona interessata!! il dermatologo mi ha visitato tre volte,ora è passato un anno e vorrei tornarci appunto per rimuovere, se cosi si puo dire ,questa malattia…!! se posso rivolgerti una domanda,credi che possa avere un esito positivo questa operazione e se puo essere dolorosa?

  19. atlantemedicina Says:

    So che l’angiocheratoma è frequente in quella sede nei soggetti adulti. Chiaramente, se la cosa è isolata il problema è solamente estetico e penso che l’intervento possa risolvere il problema. La laserterapia può provocare dal pizzicore al dolore, a seconda della sede dove viene applicata, ma spesso si può ricorrere a creme anestetiche per ridurre al minimo i fastidi. Talora possono residuare esiti cicatriziali. Ripeto, non sono un’esperta in materia, perciò devi consultare il tuo dermatologo per tutte le delucidazioni del caso!
    Ciao!

  20. Salve,
    sono Anna ed ho un quesito:
    mio marito presenta 2 piccoli nei sullo scroto e poi a salire sul pene altre 4 macchioline,tipo nei , come delle lenticchie, si può parlare di anghicheratomi, cosa sono in realtà,sono nocivi o da eliminare?
    Ho notato che ogni tanto ce n’è uno nuovo,quali esami del sangue bisogna fare?
    Grazie, Anna

  21. atlantemedicina Says:

    Cara Anna, non posso proprio risponderti senza aver visto le lesioni di cui parli.. il primo passo da fare è farle vedere al vostro medico o a un dermatologo. Può darsi che siano semplicemente lentiggini, ma senza vederle è impossibile darti consigli! Baci

  22. giacomo riga Says:

    Ciao sono un ragazzo di 27 anni efftto da questa malattia; ci sono persone uguali a me con questa malattia per fare amicizia?

Rispondi

Inserisci i tuoi dati qui sotto o clicca su un'icona per effettuare l'accesso:

Logo WordPress.com

Stai commentando usando il tuo account WordPress.com. Chiudi sessione / Modifica )

Foto Twitter

Stai commentando usando il tuo account Twitter. Chiudi sessione / Modifica )

Foto di Facebook

Stai commentando usando il tuo account Facebook. Chiudi sessione / Modifica )

Google+ photo

Stai commentando usando il tuo account Google+. Chiudi sessione / Modifica )

Connessione a %s...

%d blogger hanno fatto clic su Mi Piace per questo: